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凝胶基质处方的研究(昆山舒美KQ-300DE使用)

返回列表 来源:未知 发布日期:2019-11-20 09:15【

川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)为无色针 状结晶,具特殊异臭,有一定升华性,易溶于热水、 石油醚,溶于三氯甲烷、稀盐酸,微溶于乙醚,不溶 于冷水。川芎嗪注射给药对脑缺血再灌注所致脑 损伤有保护作用,可减轻神经元和微血管内皮细胞 损伤和改善神经体征,对完全性脑缺血有短期改善 效应,并能一定程度促进脑复苏,降低致残率。 近年有研究显示,由于鼻腔与颅腔在解剖生理上的 独特联系,川芎嗪采用鼻腔黏膜给药方式能够在缺 血性脑组织局部发挥更好的治疗效果。

1 材料

1.1 仪器

ME215S 型 电 子 分 析 天 平 (Sartorius 公司,感量为0.01mg);PB-21型pH 计(Sartorius 公司);NDJ-8S型旋转黏度计(上海吉昌质地仪器有限公司);DF-101S型集热式恒温加热磁力搅拌 器(上海科学仪器设备有限公司);昆山舒美KQ-300DE型超 声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。

1.2 试药

磷酸川芎嗪原料(湖北欣一合医药原 料有限责任公司,批号20170602,纯度98%),卡波 姆940(20160502,广州胜欣化工科技有限公司),泊 洛沙姆 407(20170601,广 州 通 哲 生 物 科 技 有 限 公 司)、泊洛沙姆188(20170303,武汉华翔科洁生物科 技有限公司),去乙酰结冷胶(170112,武汉泰力浦 生物 科 技 有 限 公 司 ),羟 丙 甲 基 纤 维 素 K30 (20160406,西安悦来医药科技有限公司),聚乙二 醇 6000(EZ2811C235,Biofrox 公 司 ),海 藻 酸 钠 (20160808,中国医药集团上海化学试剂公司),氯 化钙(20170112,国药集团化学试剂有限公司),氯 化钾(20100502,汕头金砂金砂化工厂有限公司), 氯化钠(20170108,天津市风船化学试剂科技有限 公司),碳酸氢钠(20160406,国药集团化学试剂有 限公司),以上试剂均为分析纯,水为去离子水。

2 方法与结果

2.1 试液的配制

2.1.1 人工鼻液的配制

依照方法,使1L 去离子水中含氯化钠7.91g、碳酸氢钠2.56g、氯化 钾3.68g和氯化钙0.51g,溶解混匀即得。各待测 溶液分别与人工鼻液按比例4∶1(v/v)混匀后进行 观测。

2.1.2 原 位 凝 胶 溶 液 的 配 制 方 法

取 适 量 凝 胶 基质及 增 稠 剂,分 别 配 成 不 同 浓 度 的 溶 液,放 置 24h使其充 分 溶 胀,将 两 者 混 合 均 匀 后 得 到 凝 胶 溶液。

2.2 不同类型原位凝胶相变行为的比较

2.2.1 pH 敏 感 型 原 位 凝 胶

分 别 配 制 0.3%、 0.4%、0.5%、0.6%、0.7% 卡 波 姆 940(Kapom 940,K940)溶 液,加 入 0.2% 羟 甲 基 纤 维 素 (Hydroxymethylcellulose,HPMC)作为增稠剂,按 2.0%质量比加入 TMPP,考察体系与人工鼻液混 匀前后的黏度变化,结果见图1。 由图1可知,上述各浓度的 pH 敏感型凝胶溶 液在与人工鼻液混合前均为黏度低、流动性良好的液体。当与人工鼻液混合,体系pH 值增加至4.0, 基质呈现出黏度随 K940含量增大而升高的趋势, 但当 K940含量增加到0.6%以上时,体系黏度增幅 明显放缓。上述以 K940为主要成分的pH 敏感凝 胶溶液与人工鼻液混合后,约需要2min的胶凝时 间,但在倒置试管中易于流出,各浓度水平均未达 到理想的胶凝状态。


2.2.2 离子敏感型原位凝胶

分别配制 0.2%、 0.3%、0.4%、0.5%、0.6%去乙酰结冷胶(deacety- latedgelatin,DG)溶液,加入0.2%海藻酸钠(sodi- umalginate,SA)作为增稠剂,按2.0%质量比加入 TMPP,考察体系与人工鼻液混匀前后的黏度变化, 结果见图2。 由图2可知,各 浓 度 离 子 敏 感 型 凝 胶 溶 液 在 与人工鼻液混合前 均 为 黏 度 低、流 动 性 良 好 的 液 体。0.4%及以下 DG 含 量,与 人 工 鼻 液 混 合 后, 基质 黏 度 随 DG 含 量 变 化 并 不 十 分 明 显,但 当 DG 达到0.4%以上时,基质黏度对 DG 含量变化 的响应 显 著 增 强,考 察 范 围 内 0.6%DG 组 合 获得了较好 的 凝 胶 强 度,且 胶 凝 速 度 最 快。 以 DG 为 主 要 成 分 的 离 子 敏 感 型 凝 胶 溶 液 与 人 工 鼻 液 混合后,约需要1~3 min的 时 间 达 到 胶 凝 状 态, 但倒置试管仍易于 流 出,各 浓 度 水 平 未 能 达 到 理 想的胶凝状态。

2.2.3 温 度 敏 感 型 原 位 凝 胶

分 别 配 制 18%、 19%、20%、21%、22%、23% 泊 洛 沙 姆 407(Po- losham407,P407)溶液,加入 5.0% 泊洛沙 姆 188 (Polosham188,P188)调节胶凝温度(Tgel),再加入 1.5% 聚 乙 二 醇 6000(PEG6000)作 为 增 稠 剂,按 2.0%质量比加入 TMPP,考察体系与人工鼻液混 匀前后的黏度变化,结果见图3。 由图3可知,以上各浓度温度敏感型凝胶溶液 在升温前(15 ℃水浴中保存)均为黏度低、流动性良 好的液体。当调整体系温度逐渐增加至35℃过程 中,以 P407为主要成分的基质黏度随浓度升高而 增大,Tgel却随浓度升高而逐步下降,19% P407浓 度组在33℃(人体鼻腔温度32~35℃)下变成凝胶 状态,且胶凝前后黏度差值较大,倒置试管后凝胶 不流下,说 明 该 浓 度 原 位 凝 胶 在 鼻 腔 中 会 形 成 凝 胶,相变行为较为理想。

3 讨论

近20年来关于药物经鼻腔给药后入脑的研究 已有大量报道,其中溶液剂、原位凝胶、微乳、纳米 粒是鼻腔给药的常用剂型。原位凝胶作为高 分子聚合物溶液,因用药部位的温度、离子强度、pH 或光强度的改变而发生相转变,形成具有黏弹性的 半固体凝胶体系,其剂型特点在于能灵活地以溶液 状态到达鼻腔黏膜,又能及时在鼻腔内发生相变而 形成凝胶,黏附于黏膜表面,延长在鼻腔的滞留时 间,减少药物流失,增加药物吸收。



 


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